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Découvrez comment

les biomarqueurs expérimentaux peuvent jouer un rôle dans le paysage de la physiopathologie du cancer gastrique/cancer de la jonction œsogastrique métastatique.

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Malgré un paysage très complexe, l’étude de nouveaux biomarqueurs élargit notre vision de la physiopathologie du cancer gastrique, et l’analyse des biomarqueurs pourrait offrir une meilleure compréhension de cette maladie.

 

L’exploration des avancées dans le domaine
des biomarqueurs commence ici.
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Le paysage du cancer gastrique

SÉLECTIONNEZ UN BIOMARQUEUR CI-DESSOUS

 

CLDN18.2 : claudine 18.2; FGFR2b : récepteur 2b du facteur de croissance des fibroblastes (fibroblast growth factor receptor 2b); HER2 : récepteur 2 du facteur de croissance épidermique (human epidermal growth factor receptor 2); MSI : instabilité microsatellitaire (microsatellite instability); PD-L1 : ligand de mort cellulaire programmée 1 (programmed death-ligand 1).

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INTRODUCTION

Aperçu du cancer gastrique/cancer de la jonction œsogastrique (JOG)

Au Canada, les estimations indiquent que la survie nette à 5 ans normalisée selon l’âge chez les patients ayant reçu un diagnostic de cancer de l’estomac est de 25 % (2008 à 2010).*,1

6% 5-year survival rate of mGC in the US.

* Estimations de la survie nette après 5 ans, normalisées selon l’âge, pour les sièges primaires de cancer, pour les deux sexes; données combinées de 3 ans.

AU CANADA

Parmi les patients qui survivent au moins 1 an après leur diagnostic, environ 55 % survivent jusqu’à 5 ans après le diagnostic (2015 à 2017)†,2.

55% survivent jusqu’à 5 ans après le diagnostic

En 2022, il a été estimé que 4 100 nouveaux cas de cancer gastrique seraient diagnostiqués au Canada (excluant le Québec)3.

4 100 NOUVEAUX CAS

† Personnes de 15 à 99 ans au Canada (excluant le Québec).

DANS LE MONDE

Plus de 1 million de nouveaux cas de cancer gastrique/cancer de la JOG ont été diagnostiqués dans le monde en 2020, ce qui en fait le 5e cancer le plus diagnostiqué4.

Environ 769 000 personnes sont décédées des suites d’un cancer gastrique/cancer de la JOG dans le monde en 2020, ce qui en fait le 4e cancer le plus mortel4.

En 2018, le taux de survie globale à 5 ans dans le monde était d’environ ≤ 10 % dans les cas de cancer gastrique métastatique5.

Les études sur les biomarqueurs révèlent de nouvelles perspectives sur la physiopathologie du cancer gastrique/cancer de la JOG métastatique6

BIOMARQUEURS EXPÉRIMENTAUX

  • La CLDN18.2 (claudine 18.2), une composante des jonctions serrées, joue un rôle dans l’adhésion cellulaire de l’épithélium et dans la régulation des propriétés des barrières sélectives7-9
  • Le FGFR2b (récepteur 2b du facteur de croissance des fibroblastes) est un variant d’épissage de FGFR2, une voie de signalisation transmembranaire qui agit comme intermédiaire dans divers mécanismes et processus cellulaires, comme la mitogenèse, la différenciation, la prolifération, l’angiogenèse et l’invasion10,11

BIOMARQUEURS CONNUS

  • Le HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humaine) est un élément clé de la tumorigenèse, et il est impliqué dans la prolifération, l’apoptose, l’adhérence, la migration et la différenciation des cellules tumorales6,12
  • La MSI (instabilité microsatellitaire) est caractérisée par des altérations somatiques des séquences microsatellitaires, qui sont associées à l’instabilité génomique6,10,13
  • Le PD-L1 (ligand de mort cellulaire programmée 1) peut se lier au récepteur des points de contrôle immunitaire PD-1 (protéine de mort cellulaire programmée 1), ce qui permet aux tumeurs d’échapper à la surveillance immunitaire6,14

Les biomarqueurs expérimentaux et les biomarqueurs connus peuvent être détectés par des méthodes standards de coloration par IHC.

 

BIOMARQUEURS EXPÉRIMENTAUX
 

CLDN18.2:
IHC8

FGFR2b:
IHC, ADNtc§,11,15

§ La surexpression de FGFR2b peut être établie par IHC; l’amplification du gène FGFR2 peut être déterminée par ADNtc11,15.

 

BIOMARQUEURS CONNUS
 

PD-L1:
IHC||,6

HER2:
IHC, HIS, SNG¶,6,16

MSI/MMR:
PCR/SNG, IHC6

ADNtc : ADN tumoral circulant; IHC : immunohistochimie; HIS : hybridation in situ (in situ hybridization); MMR : réparation des mésappariements (mismatch repair); SNG : séquençage de nouvelle génération; PCR : amplification en chaîne par polymérase (polymerase chain reaction).

|| Différents tests diagnostiques17.

¶ Autres méthodes d’HIS (CISH : HIS chromogénique [chromogenic ISH]; DDISH : HIS double couleur et double haptène [dual-color dual-hapten ISH]; FISH : HIS en fluorescence [fluorescent ISH]; SISH : HIS argentique [silver ISH])16.




Les biomarqueurs expérimentaux sont prévalents parmi les biomarqueurs du cancer gastrique/cancer de la JOG métastatique.
 

Les estimations de la prévalence des biomarqueurs issues de certaines études internationales sont présentées ci-dessous. Les données sur la prévalence peuvent varier d’une étude à l’autre en raison de l’hétérogénéité des tumeurs et des différences dans les populations de patients, la méthodologie des essais cliniques et les tests diagnostiques utilisés8,12,18–21.

BIOMARQUEURS EXPÉRIMENTAUX

CLDN18.28
(forte expression)

29 % des cas primaires
34 % des métastases ganglionnaires

FGFR2b18
(surexpression)#

3 à 61 %

# La surexpression a été déterminée par IHC18.

 

BIOMARQUEURS CONNUS

PD-L119,20
(variable en raison de nombreux facteurs)**

CPS ≥ 1: 67 à 73 %
CPS ≥ 5: 29 à 31 %
CPS ≥ 10: 16 à 18 %

HER212
(positif)

 

22 %

MSI21
(élevée)

 

4 %

CPS : score positif combiné (combined positive score).

** La prévalence de PD-L1 à différents seuils de CPS a été explorée19.

CLDN18.2
(claudine 18.2)

CLDN18.2 gastric cancer biomarker

CLDN18.2

La CLDN18.2 est un biomarqueur expérimental qui pourrait vous aider à en apprendre davantage sur vos patients atteints d’un cancer gastrique/cancer de la JOG métastatique8

 

Les claudines sont une famille de protéines transmembranaires9,22 :


Les claudines sont des composantes majeures des jonctions serrées épithéliales et endothéliales, qui participent au contrôle du flux de molécules entre les cellules7-9.


Les claudines sont présentes partout dans le corps, mais deux isoformes spécifiques de CLDN18 se retrouvent dans certains types de tissus9,22 :

  •  La CLDN18.2 est l’isoforme dominante dans les cellules normales et saines de l’épithélium gastrique
  •  La CLDN18.1 est l’isoforme dominante dans les tissus pulmonaires normaux et sains

Des études précliniques ont montré que la CLDN18.2 pourrait être exposée dans les tumeurs gastriques9.

 

CONFINÉE DANS LES TISSUS SAINS

 

CLDN18.2 in healthy gastric epithelial cells.
CLDN18.2 in healthy gastric epithelial cells.

 


Dans les cellules épithéliales gastriques, la CLDN18.2 est habituellement enfouie dans le complexe supramoléculaire de la jonction serrée8,9.

Elle régule les propriétés des barrières sélectives et contribue à l’adhérence entre les cellules de l’épithélium8,9.

CONSERVÉE PENDANT LA TRANSFORMATION

 

 

CLDN18.2 in healthy gastric epithelial cells.
CLDN18.2 in healthy gastric epithelial cells.



 

La CLDN18.2 demeure présente pendant la transformation maligne, tant dans le siège de la tumeur primaire que dans la maladie métastatique23.

 


La CLDN18.2 peut aussi être exprimée lorsqu’une tumeur se développe dans les tissus du pancréas, des poumons et des ovaires9.

La détection de la présence de CLDN18.2 permet de cibler une population de patients potentiellement non définie

 

Une étude internationale a montré que la CLDN18.2 était exprimée dans environ 62 % des cancers gastriques primaires et 55 % des métastases ganglionnaires (à tout niveau), et qu’environ 29 % et 34 % des patients, respectivement, avaient obtenu un résultat positif à CLDN18.2 (forte expression)*,8.

 

*  La population à l’étude se limitait à 523 patients atteints d’un cancer gastrique (n = 408) ou d’un cancer de la jonction œsogastrique (n = 115), dont 195 présentaient une forte expression de CLDN18.28.

  • Parmi les biomarqueurs connus et expérimentaux du cancer gastrique/cancer de la JOG métastatique, la CLDN18.2+ est fortement prévalente
  • Il est possible de détecter la CLDN18.2 par les méthodes standards de coloration par IHC, tout comme de nombreux autres biomarqueurs8

Lors de l’évaluation de la relation entre la CLDN18.2 et les autres biomarqueurs, les données d’une étude internationale indiquent que le chevauchement est limité.

  • Dans une étude réalisée dans un seul centre et en contexte réel, les échantillons CLDN18.2+ (forte expression) présentaient un chevauchement avec 30 % des échantillons MSI*,8

    • L’expression de CLDN18.2 chevauchait celle de PD-L1 dans 39 % des échantillons de cancer gastrique et dans 30 % des échantillons de cancer de la JOG
    • Les échantillons CLDN18.2+ étaient aussi positifs pour les biomarqueurs suivants :

      •  

 

* La population à l’étude se limitait à 523 patients atteints d’un cancer gastrique (n = 408) ou d’un cancer de la jonction œsogastrique (n = 115), dont 195 présentaient une forte expression de CLDN18.2. Le FGFR2b n’a pas été évalué dans cette étude8.

MMRd : déficience du système de réparation des mésappariements (mismatch repair deficient)

 

La CLDN18.2 est exprimée dans les tumeurs de type diffus et dans les tumeurs de type intestinal8.

FGFR2b
(récepteur 2b du facteur de croissance des fibroblastes)

FGFR2b gastric cancer biomarker

FGFR2b

Le FGFR2b est un biomarqueur expérimental présent chez un sous-ensemble de patients atteints de cancer gastrique/cancer de la JOG métastatique11

 

La signalisation de FGFR entre en jeu dans la mitogenèse, la différenciation, la prolifération cellulaire, l’angiogenèse et l’invasion10.

  • Le FGFR2 (récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes) est un récepteur à activité tyrosine kinase qui joue un rôle dans le développement normal des cellules24
  • La variante d’épissage FGFR2b est exprimée dans divers types de cellules épithéliales, dans des tissus où des tumeurs pourraient commencer à croître (y compris les tissus du pancréas, des seins, de l’endomètre et des poumons)24,25
  • Le FGFR2b pourrait être associé à un stade T plus élevé (taille de la tumeur et propagation dans les tissus à proximité) et à un stade N plus élevé (ampleur de l’atteinte métastatique des ganglions)11,26

 

Une surexpression de FGFR2b a été signalée chez jusqu’à 15 % des cas de cancer gastrique/cancer de la JOG métastatique, et une positivité de FGFR2b a été observée dans 3 à 61 % des cas.*,18 Ces données ont été rapportées dans une étude internationale.


* Positivité de FGFR2b : surexpression (IHC) et/ou amplification du gène.

 

Il est possible de détecter la surexpression de FGFR2b à l’aide des tests suivants11,15.

  • Surexpression de FGFR2b par IHC
  • Amplification du gène FGFR2 par ADNtc

 

HER2
(récepteur 2 du facteur de croissance épidermique)

HER2 gastric cancer biomarker

HER2

Le HER2 a été le premier biomarqueur utilisé pour orienter les décisions cliniques dans les cas de cancer gastrique/cancer de la JOG métastatique10



Le HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) est un récepteur à activité tyrosine kinase qui est surexprimé et/ou amplifié chez les personnes atteintes d’un cancer gastrique/cancer de la JOG métastatique6,10.

  • Le HER2 est un proto-oncogène intervenant dans les voies de signalisation, ce qui entraîne une croissance et une différenciation des cellules16
  • Des études ont montré que HER2 est présent dans de nombreux cancers, dont les cancers colorectal, de l’ovaire, de la prostate, du poumon, gastrique et de la jonction œsogastrique16
  • Lorsque HER2 est surexprimé et/ou amplifié, cela peut mener à une croissance cellulaire incontrôlée et à la tumorigenèse12 :

    • Toutefois, les mécanismes qui mènent à l’amplification du gène demeurent largement inconnus27

Dans une étude internationale, la positivité de HER2 a été rapportée dans 22 % des cas de cancer gastrique/cancer de la JOG au stade avancé12.

 



Positivité de HER2 : surexpression (IHC3+) et/ou amplification du gène (analyse par FISH positive)



Le HER2 peut être détecté par IHC, par des méthodes d’HIS et par SNG, et est généralement davantage associé aux tumeurs de type intestinal*,6,12,16.

  • Les lignes directrices recommandent de commencer par l’IHC, puis de passer aux méthodes d’HIS seulement lorsque l’expression est 2+ (équivoque)6

    • Les méthodes d’HIS comprennent l’hybridation in situ en fluorescence (FISH), l’hybridation in situ argentique (SISH), l’hybridation in situ chromogénique (CISH) et l’hybridation in situ double couleur et double haptène (DDISH)6,16
  • Un résultat d’IHC positif (3+) ou négatif (0 ou 1+) ne nécessite pas d’autre test par HIS6

* L’IHC et l’HIS doivent être réalisées en premier, puis une analyse supplémentaire par SNG peut être effectuée au besoin6.

MSI
(instabilité microsatellitaire)

MSI gastric cancer biomarker

MSI

La MSI est un biomarqueur connu qui peut être présent dans de nombreux types de tumeurs solides, dont le cancer gastrique/cancer de la JOG métastatique13



La MSI est associée à une instabilité génomique et à une susceptibilité accrue au développement tumoral10.

Les microsatellites sont des séquences répétées de nucléotides dans l’ADN13.

  • L’instabilité microsatellitaire (MSI) est une preuve phénotypique d’un fonctionnement anormal du système de réparation des mésappariement (MMR) de l’ADN13 :

    • Ce problème empêche la réparation normale et la correction de l’ADN, permettant la survenue de mésappariements13
    • Les protéines MMR sont les gènes qui connaissent le plus souvent des mutations dans les cas de cancer13
  • Les tumeurs présentant une expression d’instabilité microsatellitaire ≥ 30 % sont considérées comme étant à MSI élevée, et les tumeurs présentant une expression de 10 à 29 % sont considérées comme étant à MSI faible10. Ces données ont été rapportées dans une étude internationale.
  • La MSI est le plus souvent présente dans les cas de cancer colorectal, de cancer gastrique et de cancer de l’endomètre, mais on peut aussi la retrouver dans de nombreux autres types de cancer13

 


Dans une étude internationale, une MSI élevée a été rapportée dans 4 % des cas de cancer gastrique/cancer de la JOG métastatique21.

La MSI est habituellement détectée par diverses méthodes6.

  • L’expression du gène MSI peut être détectée au moyen d’une analyse moléculaire par PCR et d’un SNG
  • L’expression de la protéine MMR peut être analysée par IHC

PD-L1
(ligand 1 de la mort cellulaire programmée)

PD-L1 gastric cancer biomarker

PD-L1

Le PD-L1 est un autre biomarqueur connu dans le cancer gastrique/cancer de la JOG métastatique, qui est utilisé dans la prise de décisions cliniques6



Le PD-L1 (ligand de mort cellulaire programmée 1) est une protéine transmembranaire qui peut s’exprimer sur diverses cellules tumorales et/ou cellules immunitaires28.

  • Lorsqu’il se lie à PD-1, le PD-L1 agit comme un inhibiteur des lymphocytes T, provoquant ainsi une évasion immunitaire et la survie subséquente des cellules tumorales28
  • L’expression de PD-L1 a été détectée dans diverses tumeurs, notamment dans les cas de cancer du poumon, du côlon, de l’ovaire et de l’estomac29
  • Cependant, le processus cellulaire de cette expression n’est pas toujours le même partout dans le corps17

    • Diverses études ont révélé des taux discordants de PD-L1 dans la tumeur primaire et dans les lésions métastatiques17

 

Dans diverses études internationales, la prévalence de PD-L1 a été rapportée pour plusieurs seuils de positivité : CPS ≥ 1 : 67 à 73 %; CPS ≥ 5 : 29 à 31 %; CPS ≥ 10 : 16 à 18 %*,†,19,20.

* La population à l’étude se limitait à 592 patients atteints d’un cancer gastrique/cancer de la JOG localement avancé ou métastatique, dont la maladie avait progressé après un traitement de première intention à base de platine et de fluoropyrimidine20.

†  L’étude a analysé 56 échantillons de biopsies provenant de patients allemands atteints d’un adénocarcinome gastrique principalement non métastatique qui n’avaient jamais été traités ou qui avaient reçu un traitement néoadjuvant19.

 

  • Les variations dans la prévalence peuvent s’expliquer par plusieurs facteurs, dont l’hétérogénéité des tumeurs et la méthodologie des essais cliniques (y compris des différences dans la population de patients, les techniques de coloration, les algorithmes d’établissement des scores et les tests diagnostiques)17,30
  • Le niveau d’expression peut aussi varier au fil de la progression de la maladie, puisque le PD-L1 est influencé par des changements dans la réponse immunitaire17

L’expression de PD-L1 est détectée par IHC6.

RÉSUMÉ

Les tests diagnostiques initiaux qui incluent une analyse des biomarqueurs peuvent aider à dresser un portrait plus complet du cancer gastrique chez les patients atteints de cette maladie

 

Les lignes directrices de pratique clinique en oncologie du NCCN sur le cancer gastrique appuient l’analyse des biomarqueurs6.

  • L’analyse des biomarqueurs est importante dans le diagnostic, la classification et la caractérisation moléculaire du cancer gastrique

Les lignes directrices du NCCN recommandent :

  • l’analyse de tous les biomarqueurs connus (HER2, MSI, PD-L1) au moment du diagnostic si un cancer métastatique est documenté ou soupçonné
  • l’utilisation d’un test IHC, FISH ou de PCR ciblé devrait être envisagée en premier, suivie d’une analyse supplémentaire par SNG


L’analyse des biomarqueurs permet une meilleure compréhension de la physiopathologie du cancer gastrique/cancer de la JOG métastatique, car de plus en plus de biomarqueurs sont découverts.

  • Les méthodes standards de coloration par IHC peuvent détecter un vaste éventail de biomarqueurs connus et expérimentaux

    • L’IHC peut détecter la CLDN18.2, le FGFR2b, le PD-L1, HER2 et MMR6,8,11
    • Les autres méthodes d’analyse visent souvent des biomarqueurs spécifiques (ADNtc pour FGFR2, HIS/SNG pour HER2* et PCR/SNG pour MSI)6,15,16

      • * L’IHC et l’HIS doivent être réalisées en premier, puis une analyse supplémentaire par SNG peut être effectuée au besoin6.

  • Dans divers essais cliniques internationaux, l’analyse des biomarqueurs a révélé une forte prévalence de biomarqueurs expérimentaux

    • 29 % des cancers primaires gastriques et 34 % des métastases ganglionnaires étaient positifs pour CLDN18.2 (forte expression)8
    • 3 à 61 % des cancers gastriques présentent une surexpression de FGFR2b18
  • La prévalence de biomarqueurs connus a été rapportée dans des essais cliniques internationaux :

    • Positivité de HER2 dans 22 % des cas de cancer gastrique/cancer de la JOG au stade avancé12
    • MSI élevée dans 4 % des cas de cancer gastrique/cancer de la JOG métastatique21
    • PD-L1 à plusieurs seuils de positivité : CPS ≥ 1 : 67 à 73 %; CPS ≥ 5 : 29 à 31 %; CPS ≥ 10 : 16 à 18 %19,20



La poursuite des recherches sur les biomarqueurs élargit notre vision de la population de patients et révèle plus d’informations sur la physiopathologie du cancer gastrique/cancer de la JOG métastatique.

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RÉFÉRENCES

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